Λοιπά Θέματα: Φάρμακα για θεραπεία κατάθλιψης και άγχους
Το νευρομεταβιβαστικό σύστημα του εγκεφάλου ενέχεται τόσο στην κατάθλιψη όσο και στο άγχος. Συνεπώς, τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία κατάθλιψης και άγχους επηρεάζουν κυρίως τα τρία μείζονα νευρομεταβιβαστικά συστήματα: το σεροτονεργικό, το νορεπινεφρινικό, και το σύστημα του γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέως (GABA). Τα φάρμακα αυτά όμως μπορεί να επηρεάσουν και άλλους νευρομεταβιβαστές, όπως ακετυλοχολίνη και ισταμίνη, ενώ οι υποδοχείς και το νευρομεταβιβαστικό σύστημα που επηρεάζει το κάθε φάρμακο προσδιορίζει το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Αντικαταθλιπτικά Αν και οι επόμενες ομάδες φαρμάκων είναι ευρέως γνωστές σαν αντικαταθλιπτικά, είναι αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση μιας σειράς ψυχιατρικών και ιατρικών νόσων και καταστάσεων. Αυτές περιλαμβάνουν, εκτός από την κατάθλιψη, τις διαταραχές άγχους, τις διαταραχές σίτισης, τις διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων, τις διαταραχές προσωπικότητας, την ενούρηση, τις ημικρανίες, και την αντιμετώπιση του πόνου.
Την περασμένη δεκαετία η πρώτης γραμμής αντιμετώπιση της κατάθλιψης έχει στραφεί από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs) στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs). Αν και η αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο διαφορετικών αυτών ομάδων είναι παρόμοια, οι SSRIs δείχνουν να χρησιμοποιούνται πιο αποτελεσματικά στην κλινική πράξη επειδή παρέχουν μεγαλύτερη ασφάλεια και ανοχή. Παρόλα αυτά, 29-46% των καταθλιπτικών ασθενών δεν απαντούν πλήρως στην αντικαταθλιπτική θεραπεία, 12-15% έχουν μόνο μερική ανταπόκριση, και 19-34% δεν ανταποκρίνονται καθόλου. Αν και το μπλοκάρισμα της επαναπρόσληψης σεροτονίνης προκαλείται από τους SSRIs αμέσως μετά τη χορήγηση, το κλινικό αποτέλεσμα μπορεί να καθυστερήσει 3 έως 4 εβδομάδες. Η έναρξη του αντικαταθλιπτικού αποτελέσματος των ΤCAs μπορεί να καθυστερήσει περισσότερο. Το μεσοδιάστημα μέχρι την επίτευξη αντικαταθλιπτικού αποτελέσματος μπορεί να συντομευτεί χορηγώντας παράλληλα φάρμακο από άλλη ομάδα, όπως σταθεροποιητή συναισθήματος ή βουσπιρόνη (Bespar). Για να βελτιώσουμε το αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα μπορούμε να αυξήσουμε τη δόση των SSRIs μετά από 4 εβδομάδες για τους ασθενείς που είχαν ελάχιστη βελτίωση και μετά από 8 εβδομάδες για τους ασθενείς που είχαν μερική ανταπόκριση. Επίσης, μπορούμε να προσθέσουμε κάποιο ακόμη φάρμακο ή να στραφούμε σε άλλον SSRI ή ακόμη να στραφούμε σε μη-SSRI φάρμακο.
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) (SSRIs)
Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ανακαλύφθηκαν τη δεκαετία του 1970 και κυκλοφόρησαν στις ΗΠΑ για πρώτη φορά το 1988. Από τότε, χρησιμοποιήθηκαν ευρέως λόγω του πλέον ευνοϊκού προφίλ παρενεργειών, σε σύγκριση με τα παλαιότερα αντικαταθλιπτικά. Όλοι οι SSRIs απορροφώνται καλά με λήψη από το στόμα, φτάνοντας τη μέγιστη επίδραση σε 4 έως 8 ώρες, και μεταβολίζονται στο ήπαρ. Κάθε SSRI αναστέλλει διαφορετικό ισοένζυμο του κυτοχρώματος Ρ-450 (Πίνακας 1) και έχει διαφορετική ισχύ και χρόνο ημιζωής (Πίνακας 2). Δεν υπάρχει σημαντική και άμεση επίδραση στο νορεπινεφρινικό, ντοπαμινικό, ακετυλοχολινικό, και ισταμινικό σύστημα, με συνέπεια να έχουν ένα ευνοϊκό προφίλ παρενεργειών.
Αυτή η ομάδα φαρμάκων παρεμβαίνει (μπλοκάροντας την επαναπρόσληψη) τόσο στο σεροτονεργικό όσο και στο νορεπινεφρινικό σύστημα. Η Βενλαφαξίνη (Efexor, Efexor XR) αναστέλλει επίσης την επαναπρόσληψη ντοπαμίνης, ενώ η μιρταζαπίνη (Remeron) εκτός από το μπλοκάρισμα της επαναπρόσληψης σεροτονίνης, ανταγωνίζεται τον σεροτονεργικό υποδοχέα. Βενλαφαξίνη. Η βενλαφαξίνη είναι διαθέσιμη τόσο σε μορφή άμεσης όσο και σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η πρώτη μορφή χρειάζεται να δοθεί δύο ή τρεις φορές την ημέρα, ενώ η δεύτερη μία φορά την ημέρα. Μεταβολίζεται στο ήπαρ, έχει τουλάχιστον έναν μεταβολίτη και η κάθαρση γίνεται από τα νεφρά. Είναι σχετικά ασθενής αναστολέας του ισοενζύμου 2D6 του κυτοχρώματος Ρ-450. Όμως, φάρμακα που αναστέλλουν το κυτόχρωμα Ρ-450, όπως η παροξετίνη (Seroxat), η σερταλίνη (Zoloft), η φλουοξετίνη (Ladose), η φλουβοξαμίνη (Dumyrox), και η σιταλοπράμη (Seropram), μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της βενλαφαξίνης. Η βενλαφαξίνη έχει χρόνο ημιζωής περίπου 5 ώρες και ο ενεργός μεταβολίτης της έχει χρόνο ημιζωής περίπου 11 ώρες. Στους νέους ενήλικες τα σταθερά επίπεδα πλάσματος αποκτώνται σε 3 περίπου ημέρες. Δεν δρα σε μουσκαρινικούς, ισταμινικούς, και α-αδρενεργικούς υποδοχείς. H συνήθης δόση έναρξης είναι 75mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξάνεται κατά 75mg/ημέρα κάθε 1 ή 2 εβδομάδες, αλλά όχι ταχύτερα από 75mg ανά 4 ημέρες. Το σύνηθες εύρος δόσης είναι από 75 έως 300mg/ημέρα, με μέγιστη δόση τα 375mg/ημέρα. Οι νεφροπαθείς θα πρέπει να λαμβάνουν τις μισές από τις παραπάνω δόσεις.
Όλα τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs) είναι διαθέσιμα για λήψη από το στόμα. Κάποια είναι διαθέσιμα για παρεντερική χρήση, αν και η μορφή αυτή δεν χρησιμοποιείται συχνά. Όσα λαμβάνονται από το στόμα απορροφώνται ταχέως με μία μεγάλη δράση πρώτης διάβασης. Τα τρικυκλικά μεταβολίζονται στο ήπαρ με το σύστημα Ρ-450 όπου πολλές μητρικές ουσίες δίνουν γένεση σε ενεργούς μεταβολίτες. Τα τρικυκλικά διαπερνούν τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό. Όλα συνδέονται ισχυρά με πρωτείνες και για το λόγο αυτό δεν μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοκάθαρση. Η καμπύλη απέκκρισης είναι διφασική, με περίπου τη μισή δόση να αποβάλλεται μετά από 48-72 ώρες, και την άλλη μισή να αποβάλλεται τις επόμενες λίγες εβδομάδες. Λόγω των επιδράσεων στην καρδιά, οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν από τη λήψη τρικυκλικού. Η παρουσία οποιασδήποτε πάθησης της καρδιακής αγωγιμότητας αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση τρικυκλικού. Όλοι οι υποψήφιοι για λήψη τρικυκλικού με ηλικία πάνω από 40 θα πρέπει να ελέγχονται ηλεκτροκαρδιογραφικά (ΗΚΓ). Σε υγιείς ενήλικες δεν απαιτείται κάποια άλλη εξέταση πριν από την έναρξη αγωγής με τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό. Η θεραπεία με τρικυκλικά αρχίζει με χαμηλές δόσεις (ισοδύναμο δόσης 50mg/ημέρα ιμιπραμίνης [Τofranil]), και αυξάνεται σταδιακά με περίπου 50mg/ημέρα κάθε 4-5 ημέρες, αν το επιτρέπουν οι παρενέργειες, μέχρι τη δόση 150-300 mg/ημέρα ιμιπραμίνης (Πίνακας 7). Τα τρικυκλικά χορηγούνται γενικά σε μία δόση πριν την κατάκλιση λόγω των κατασταλτικών ιδιοτήτων.
Εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται ικανοποιητικά μετά από 3-4 εβδομάδες, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί, εφόσον οι παρενέργειες το επιτρέπουν. Η μέγιστη δόση των τρικυκλικών είναι η ισοδύναμη δόση 300mg/ημέρα ιμιπραμίνης. Η θεραπεία θεωρείται αποτυχημένη μόνο εφόσον ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται ικανοποιητικά μετά από 4-6 εβδομάδες θεραπείας στη μέγιστη δόση. Τα επίπεδα φαρμάκων θα μπορούσαν να παρακολουθούνται στη διάρκεια της θεραπείας. Η ιμιπραμίνη και η δεσιπραμίνη έχουν μία γραμμική συσχέτιση των επιπέδων φαρμάκου και της κλινικής ανταπόκρισης. Σε ασθενείς που συνδυάζουν ιμιπραμίνη και δεσιπραμίνη, τα επίπεδα ιμιπραμίνης στα 225ng/ml και αυτά της δεσιπραμίνης στα 125ng/ml, δείχνουν να προκαλούν καλύτερα κλινικά αποτελέσματα, σε σχέση με ασθενείς που έχουν χαμηλότερα επίπεδα. Η νορτριπτιλίνη (Nortrilen) παρουσιάζει τα καλύτερα κλινικά αποτελέσματα όταν το εύρος των επιπέδων της στο αίμα είναι 50-150ng/ml. Οι μελέτες με τα επίπεδα αμιτριπτιλίνης (Saroten) έδειξαν ασάφεια σχετικά με τη χρησιμότητα των επιπέδων φαρμάκου, αφού αναφέρθηκε γραμμική, μη γραμμική, και έλλειψη συσχέτισης από διαφορετικούς ερευνητές.
Αντικαταθλιπτικά Αν και οι επόμενες ομάδες φαρμάκων είναι ευρέως γνωστές σαν αντικαταθλιπτικά, είναι αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση μιας σειράς ψυχιατρικών και ιατρικών νόσων και καταστάσεων. Αυτές περιλαμβάνουν, εκτός από την κατάθλιψη, τις διαταραχές άγχους, τις διαταραχές σίτισης, τις διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων, τις διαταραχές προσωπικότητας, την ενούρηση, τις ημικρανίες, και την αντιμετώπιση του πόνου.
Την περασμένη δεκαετία η πρώτης γραμμής αντιμετώπιση της κατάθλιψης έχει στραφεί από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs) στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs). Αν και η αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο διαφορετικών αυτών ομάδων είναι παρόμοια, οι SSRIs δείχνουν να χρησιμοποιούνται πιο αποτελεσματικά στην κλινική πράξη επειδή παρέχουν μεγαλύτερη ασφάλεια και ανοχή. Παρόλα αυτά, 29-46% των καταθλιπτικών ασθενών δεν απαντούν πλήρως στην αντικαταθλιπτική θεραπεία, 12-15% έχουν μόνο μερική ανταπόκριση, και 19-34% δεν ανταποκρίνονται καθόλου. Αν και το μπλοκάρισμα της επαναπρόσληψης σεροτονίνης προκαλείται από τους SSRIs αμέσως μετά τη χορήγηση, το κλινικό αποτέλεσμα μπορεί να καθυστερήσει 3 έως 4 εβδομάδες. Η έναρξη του αντικαταθλιπτικού αποτελέσματος των ΤCAs μπορεί να καθυστερήσει περισσότερο. Το μεσοδιάστημα μέχρι την επίτευξη αντικαταθλιπτικού αποτελέσματος μπορεί να συντομευτεί χορηγώντας παράλληλα φάρμακο από άλλη ομάδα, όπως σταθεροποιητή συναισθήματος ή βουσπιρόνη (Bespar). Για να βελτιώσουμε το αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα μπορούμε να αυξήσουμε τη δόση των SSRIs μετά από 4 εβδομάδες για τους ασθενείς που είχαν ελάχιστη βελτίωση και μετά από 8 εβδομάδες για τους ασθενείς που είχαν μερική ανταπόκριση. Επίσης, μπορούμε να προσθέσουμε κάποιο ακόμη φάρμακο ή να στραφούμε σε άλλον SSRI ή ακόμη να στραφούμε σε μη-SSRI φάρμακο.
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) (SSRIs)
Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ανακαλύφθηκαν τη δεκαετία του 1970 και κυκλοφόρησαν στις ΗΠΑ για πρώτη φορά το 1988. Από τότε, χρησιμοποιήθηκαν ευρέως λόγω του πλέον ευνοϊκού προφίλ παρενεργειών, σε σύγκριση με τα παλαιότερα αντικαταθλιπτικά. Όλοι οι SSRIs απορροφώνται καλά με λήψη από το στόμα, φτάνοντας τη μέγιστη επίδραση σε 4 έως 8 ώρες, και μεταβολίζονται στο ήπαρ. Κάθε SSRI αναστέλλει διαφορετικό ισοένζυμο του κυτοχρώματος Ρ-450 (Πίνακας 1) και έχει διαφορετική ισχύ και χρόνο ημιζωής (Πίνακας 2). Δεν υπάρχει σημαντική και άμεση επίδραση στο νορεπινεφρινικό, ντοπαμινικό, ακετυλοχολινικό, και ισταμινικό σύστημα, με συνέπεια να έχουν ένα ευνοϊκό προφίλ παρενεργειών.
- Δόση: Οι SSRIs θα μπορούσαν να λαμβάνονται με το γεύμα ώστε να μειώνονται οι παρενέργειες από το γαστρεντερικό. Στην αρχή της θεραπείας οι δόσεις θα μπορούσαν να διαιρούνται στη διάρκεια της ημέρας, ώστε να μειώνονται οι παρενέργειες, και αργότερα μπορούμε να προχωρούμε σε μία ημερήσια δόση. Ανάλογα με τη διεγερτική ή κατευναστική δράση που μπορεί να έχει σε κάθε άτομο ο SSRI, η λήψη μπορεί να γίνεται το πρωί ή το βράδυ αντίστοιχα (Πίνακας 3). Επειδή τα παιδιά και οι ηλικιωμένοι είναι πιο ευαίσθητοι στη δράση των φαρμάκων, το εύρος θεραπευτικής δόσης για τις ηλικιακές αυτές ομάδες θα πρέπει να είναι μικρότερο από αυτό των ενηλίκων.
- Υπερβολική δόση: Οι SSRIs είναι ασφαλέστεροι από άλλα αντικαταθλιπτικά εάν ληφθούν σε υπερδοσολογία. Η θνησιμότητα με υπερδοσολογία από SSRIs είναι πολύ χαμηλή. Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ανησυχία, τρόμο, εμετό, ταχυκαρδία, υπέρταση, υπερθερμία, βολβοστροφή, μυοκλονικούς σπασμούς, αϋπνία, ανησυχία και επιληπτοειδείς κρίσεις. Μία δυνητικά επικίνδυνη κατάσταση με τους SSRIs είναι το σερορονεργικό σύνδρομο, το οποίο μπορεί να συμβεί με τη συγχορήγηση άλλων σεροτονεργικών φαρμάκων, όπως οι αναστολείς μονοαμινο-οξειδάσης (ΜΑΟ), η L-τρυπτοφάνη, και η σουματριπτάνη (Ιmigran).
- Διακοπή φαρμάκων: Υπάρχει σύνδρομο που μπορεί να αναπτυχθεί μετά από διακοπή των SSRIs, ειδικά αυτών με βραχύ χρόνο ημιζωής. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ζάλη, φωτοφοβία, αϋπνία, κεφαλαλγία, και διαταραχές αισθήσεων. Το σύνδρομο μπορεί να διαρκέσει μέχρι 3 εβδομάδες, αλλά η έντασή του μπορεί να μειωθεί επαναρχίζοντας το αντικαταθλιπτικό ή αρχίζοντας ένα αντικαταθλιπτικό με παρόμοιο φαρμακολογικό προφίλ. Για την αποφυγή του φαινομένου αυτού, οι SSRIs θα πρέπει να διακόπτονται με σταδιακή μείωση.
- Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων: Συγχορήγηση των SSRIs με ΜΑΟΙs ή άλλους σεροτονεργικούς παράγοντες μπορεί να οδηγήσει στο δυνητικά θανατηφόρο σεροτονεργικό σύνδρομο (βλέπε υπερδοσολογία). Θα πρέπει απαραίτητα να υπάρχει μία περίοδος 2 εβδομάδων χωρίς λήψη φαρμάκων (washout period) μεταξύ της διακοπής ενός ΜΑΟ και της έναρξης ενός SSRI, μία περίοδος τουλάχιστον 4 εβδομάδων μεταξύ της διακοπής ενός SSRI και της έναρξης ενός ΜΑΟ, ενώ αν πρόκειται για την φλουοξετίνη (Ladose) το μεσοδιάστημα θα πρέπει να είναι 6 εβδομάδες.
- Σεξουαλική διαταραχή οφειλόμενη στους SSRIs: Οι οφειλόμενες στους SSRIs δευτεροπαθείς σεξουαλικές διαταραχές περιλαμβάνουν την ανοργασμία και την διαταραχή εκσπερμάτισης, οι οποίες αποτελούν τις πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Άλλες αναφερθείσες σεξουαλικές επιδράσεις περιλαμβάνουν τη διαταραχή στύσης και τη μειωμένη λίμπιντο. Η ακριβής συχνότητα της οφειλόμενης στα SSRIs σεξουαλικής διαταραχής είναι δύσκολο να προσδιοριστεί, αφενός λόγω της απροθυμίας του ασθενούς να την αναφέρει και αφετέρου λόγω του ότι η σεξουαλική δυσλειτουργία που συνδέεται με την κατάθλιψη δεν αναφέρεται στην αρχή της θεραπείας.
- Ανεπιθύμητες ενέργειες: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των SSRIs περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές (όπως, ναυτία, διάρροια, ανορεξία, δυσπεψία), κεφαλαλγία, ανησυχία, αϋπνία, άγχος, υπνηλία, και χαμηλή συχνότητα (<0,2%)>
- Οι SSRIs μπορεί επίσης να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, και για το λόγο αυτό οι διαβητικοί ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Επίσης, έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις υπονατριαιμίας, ειδικά σε ασθενείς που λάμβαναν διουρητικά. Οι SSRIs μπορεί επίσης να προκαλέσουν ακαθησία (άγχος και ανησυχία) και κινητικές διταραχές τύπου Πάρκινσον, όπως τρόμο, ειδικά εάν λαμβάνονται σε συνδυασμό με αντιψυχωτικά ή ντοπαμινεργικά φάρμακα. Οι SSRIs θα πρέπει να δίδονται με ιδιαίτερη προσοχή σε ηπατοπαθείς επειδή μεταβολίζονται μέσω του ήπατος. Γενικά, οι κλινικοί θα πρέπει να αποφεύγουν τη συνταγογράφηση οποιασδήποτε αγωγής σε έγκυες γυναίκες, αν και κάποιοι SSRIs έχουν μελετηθεί σε περιστατικά εγκυμοσύνης και βρέθηκε να μην παρουσιάζουν ανεπιθύμητες δράσεις στα νοεγνά. Ο θηλασμός θα πρέπει να αποφεύγεται, επειδή οι SSRIs απεκκρίνονται με το γάλα κατά το θηλασμό.
Αυτή η ομάδα φαρμάκων παρεμβαίνει (μπλοκάροντας την επαναπρόσληψη) τόσο στο σεροτονεργικό όσο και στο νορεπινεφρινικό σύστημα. Η Βενλαφαξίνη (Efexor, Efexor XR) αναστέλλει επίσης την επαναπρόσληψη ντοπαμίνης, ενώ η μιρταζαπίνη (Remeron) εκτός από το μπλοκάρισμα της επαναπρόσληψης σεροτονίνης, ανταγωνίζεται τον σεροτονεργικό υποδοχέα. Βενλαφαξίνη. Η βενλαφαξίνη είναι διαθέσιμη τόσο σε μορφή άμεσης όσο και σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η πρώτη μορφή χρειάζεται να δοθεί δύο ή τρεις φορές την ημέρα, ενώ η δεύτερη μία φορά την ημέρα. Μεταβολίζεται στο ήπαρ, έχει τουλάχιστον έναν μεταβολίτη και η κάθαρση γίνεται από τα νεφρά. Είναι σχετικά ασθενής αναστολέας του ισοενζύμου 2D6 του κυτοχρώματος Ρ-450. Όμως, φάρμακα που αναστέλλουν το κυτόχρωμα Ρ-450, όπως η παροξετίνη (Seroxat), η σερταλίνη (Zoloft), η φλουοξετίνη (Ladose), η φλουβοξαμίνη (Dumyrox), και η σιταλοπράμη (Seropram), μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της βενλαφαξίνης. Η βενλαφαξίνη έχει χρόνο ημιζωής περίπου 5 ώρες και ο ενεργός μεταβολίτης της έχει χρόνο ημιζωής περίπου 11 ώρες. Στους νέους ενήλικες τα σταθερά επίπεδα πλάσματος αποκτώνται σε 3 περίπου ημέρες. Δεν δρα σε μουσκαρινικούς, ισταμινικούς, και α-αδρενεργικούς υποδοχείς. H συνήθης δόση έναρξης είναι 75mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξάνεται κατά 75mg/ημέρα κάθε 1 ή 2 εβδομάδες, αλλά όχι ταχύτερα από 75mg ανά 4 ημέρες. Το σύνηθες εύρος δόσης είναι από 75 έως 300mg/ημέρα, με μέγιστη δόση τα 375mg/ημέρα. Οι νεφροπαθείς θα πρέπει να λαμβάνουν τις μισές από τις παραπάνω δόσεις.
- Οι ανεπιθύμητες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν ναυτία, ξηροστομία, καταστολή, ζάλη, ανησυχία, διαταραχή σεξουαλικής λειτουργίας (όπως, ανικανότητα και διαταραχές σε εκσπερμάτιση και οργασμό), αυξημένη αρτηριακή πίεση. Η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε υπερτασικούς ασθενείς, ενώ έχει παρατηρηθεί ότι η αύξηση της αρτηριακής πίεσης συμβαίνει συχνότερα σε ασθενείς που λαμβάνουν περισσότερα από 300mg/ημέρα. Δεν υπάρχουν μελέτες με χρήση της βενλαφαξίνης σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες. Τέλος, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να σταματήσει τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν την έναρξη θεραπείας με ΜΑΟΙ. Μιρταζαπίνη. Η μιρταζαπίνη απορροφάται καλά σε δόση από το στόμα, μεταβολίζεται στο ήπαρ, και η κάθαρση γίνεται από τα νεφρά. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 20-40 ώρες.
- Οι ανεπιθύμητες δράσεις περιλαμβάνουν καταστολή, αυξημένη όρεξη και πρόσληψη βάρους, ζάλη και ναυτία, χαμηλό κίνδυνο ακοκιοκυτταραιμίας, και μικρή συχνότητα αντιχολινεργικών και σεροτονεργικών δράσεων. Στις κλινικές έρευνες η μιρταζαπίνη δεν έδειξε να μειώνει τη λίμπιντο. Στην Ελλάδα διατίθεται σε tab 30mg (στις ΗΠΑ σε tab 15mg και 30mg), και η αρχική δόση είναι συνήθως 15-30mg/ημέρα, χορηγούμενη σε μία δόση, κατά προτίμηση το βράδυ πριν από τον ύπνο. Η δραστική δόση είναι 15-45mg/ημέρα.
Όλα τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs) είναι διαθέσιμα για λήψη από το στόμα. Κάποια είναι διαθέσιμα για παρεντερική χρήση, αν και η μορφή αυτή δεν χρησιμοποιείται συχνά. Όσα λαμβάνονται από το στόμα απορροφώνται ταχέως με μία μεγάλη δράση πρώτης διάβασης. Τα τρικυκλικά μεταβολίζονται στο ήπαρ με το σύστημα Ρ-450 όπου πολλές μητρικές ουσίες δίνουν γένεση σε ενεργούς μεταβολίτες. Τα τρικυκλικά διαπερνούν τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό. Όλα συνδέονται ισχυρά με πρωτείνες και για το λόγο αυτό δεν μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοκάθαρση. Η καμπύλη απέκκρισης είναι διφασική, με περίπου τη μισή δόση να αποβάλλεται μετά από 48-72 ώρες, και την άλλη μισή να αποβάλλεται τις επόμενες λίγες εβδομάδες. Λόγω των επιδράσεων στην καρδιά, οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν από τη λήψη τρικυκλικού. Η παρουσία οποιασδήποτε πάθησης της καρδιακής αγωγιμότητας αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση τρικυκλικού. Όλοι οι υποψήφιοι για λήψη τρικυκλικού με ηλικία πάνω από 40 θα πρέπει να ελέγχονται ηλεκτροκαρδιογραφικά (ΗΚΓ). Σε υγιείς ενήλικες δεν απαιτείται κάποια άλλη εξέταση πριν από την έναρξη αγωγής με τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό. Η θεραπεία με τρικυκλικά αρχίζει με χαμηλές δόσεις (ισοδύναμο δόσης 50mg/ημέρα ιμιπραμίνης [Τofranil]), και αυξάνεται σταδιακά με περίπου 50mg/ημέρα κάθε 4-5 ημέρες, αν το επιτρέπουν οι παρενέργειες, μέχρι τη δόση 150-300 mg/ημέρα ιμιπραμίνης (Πίνακας 7). Τα τρικυκλικά χορηγούνται γενικά σε μία δόση πριν την κατάκλιση λόγω των κατασταλτικών ιδιοτήτων.
Εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται ικανοποιητικά μετά από 3-4 εβδομάδες, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί, εφόσον οι παρενέργειες το επιτρέπουν. Η μέγιστη δόση των τρικυκλικών είναι η ισοδύναμη δόση 300mg/ημέρα ιμιπραμίνης. Η θεραπεία θεωρείται αποτυχημένη μόνο εφόσον ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται ικανοποιητικά μετά από 4-6 εβδομάδες θεραπείας στη μέγιστη δόση. Τα επίπεδα φαρμάκων θα μπορούσαν να παρακολουθούνται στη διάρκεια της θεραπείας. Η ιμιπραμίνη και η δεσιπραμίνη έχουν μία γραμμική συσχέτιση των επιπέδων φαρμάκου και της κλινικής ανταπόκρισης. Σε ασθενείς που συνδυάζουν ιμιπραμίνη και δεσιπραμίνη, τα επίπεδα ιμιπραμίνης στα 225ng/ml και αυτά της δεσιπραμίνης στα 125ng/ml, δείχνουν να προκαλούν καλύτερα κλινικά αποτελέσματα, σε σχέση με ασθενείς που έχουν χαμηλότερα επίπεδα. Η νορτριπτιλίνη (Nortrilen) παρουσιάζει τα καλύτερα κλινικά αποτελέσματα όταν το εύρος των επιπέδων της στο αίμα είναι 50-150ng/ml. Οι μελέτες με τα επίπεδα αμιτριπτιλίνης (Saroten) έδειξαν ασάφεια σχετικά με τη χρησιμότητα των επιπέδων φαρμάκου, αφού αναφέρθηκε γραμμική, μη γραμμική, και έλλειψη συσχέτισης από διαφορετικούς ερευνητές.
- Διακοπή: H διακοπή, για οποιονδήποτε λόγο, της θεραπείας ενός τρικυκλικού είναι προτιμότερο να γίνει σταδιακά σε διάρκεια λίγων εβδομάδων και όχι απότομα, επειδή ενδέχεται να συμβούν συμπτώματα απόσυρσης. Αυτά περιλαμβάνουν ναυτία, διάρροια, κεφαλαλγία, κόπωση, αδιαθεσία, διαταραχές ύπνου, ακαθησία, παρκινσονισμό και παράδοξη συμπεριφορά που μπορεί να καταλήξει σε υπομανιακά ή μανιακά συμπτώματα. Τα συμπτώματα μπορεί να συμβούν 12 ώρες μετά την παράληψη μίας δόσης τρικυκλικού, αλλά τα φαινόμενα απόσυρσης συμβαίνουν συνήθως 24-48 ώρες μετά την τελευταία δόση. Τα συμπτώματα μπορεί να διαρκέσουν μέχρι και ένα μήνα.
- Παρενέργειες: Οι παρενέργειες των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών σχετίζονται με την αντιχολινεργική (ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, κατακράτηση ούρων, και θολή όραση) και την αδρενεργική τους δράση (ορθοστατική υπόταση). Η δεσιπραμίνη και η νορτριπτιλίνη έχουν λιγότερες παρενέργειες σε σχέση με άλλα TCA. Τα τρικυκλικά έχουν επίσης δράση ομοιάζουσα την κινιδίνη στην καρδιακή αγωγιμότητα, προκαλώντας επιβράδυνση της ενδοκαρδιακής αγωγιμότητας. Πράγματι, η σπουδαιότερη αντένδειξη στη χρήση τρικυκλικών είναι οι διαταραχές καρδιακής αγωγιμότητας, όπως διπλό καρδιακό μπλοκ, μπλοκ αριστερού δεματίου, και παράταση διαστήματος QT. Τα τρικυκλικά επίσης μπορεί να μειώσουν τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων, να προκαλέσουν καταστολή και αύξηση σωματικού βάρους. Πάνω από όλα, η υπερδοσολογία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Οι περισσότερες παρενέργειες αυξάνουν με την αύξηση της δόσης. Οι ηλικιωμένοι γενικά είναι πιο ευάλωτοι στις παρενέργειες. Τα τρικυκλικά επίσης μπορεί να προκαλέσουν σεξουαλική δυσλειτουργία τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες. Η παρενέργεια αυτή είναι δοσοεξαρτώμενη.
- Υπερβολική δόση: Οξεία υπερβολική δόση πάνω από 1.000 mg ενός τρικυκλικού είναι συνήθως τοξική και δυνητικά θανατηφόρα. Ο θάνατος μπορεί να επέλθει από καρδιακή αρρυθμία, υπόταση ή βαριές επιληπτικές κρίσεις. Επίπεδα φαρμάκου πάνω από 1.000 ng/ml, και αυξημένο μεσοδιάστημα QRS πάνω από 0,10 δευτερόλεπτα, υποδεικνύουν σοβαρή υπερβολική δόση. Τα περισσότερα συμπτώματα αναπτύσσονται μέσα σε 24 ώρες από την υπερβολική δόση, αν και οι καρδιακές επιδράσεις δεν κορυφώνονται τις πρώτες 48-72 ώρες. Η αντιμετώπιση της υπερβολικής δόσης περιλαμβάνει τη διασωλήνωση ή την πρόκληση εμετού, και την γαστρική πλύση με ενεργό άνθρακα με καθαρτικό. Η αιμοκάθαρση δεν έχει αποτέλεσμα επειδή τα τρικυκλικά δεσμεύονται ισχυρά με τις πρωτείνες. Οι ασθενείς με σοβαρή υπερβολική δόση χρειάζονται παρακολούθηση της καρδιάς. Η διγοξίνη, η κινιδίνη, η προκαϊναμίδη, και η δισοπυραμίδη θα πρέπει να αποφεύγονται επειδή μπορεί να προδιαθέσουν σε καρδιακό μπλοκ.
- Αλληλεπίδραση φαρμάκων: Φάρμακα που έχουν κατασταλτική επίδραση στο ΚΝΣ (όπως, αλκοόλ, αντιισταμινικά, αντιψυχωτικά, βενζοδιαζεπίνες) μπορεί να αυξήσουν την κατασταλτική δράση, όταν λαμβάνονται με τρικυκλικά. Φάρμακα που μπορεί να χειροτερέψουν την υπόταση είναι τα διουρητικά, οι α-αδρενεργικοί αναστολείς, όπως η κλονιδίνη (Catapresan), και οι β-αδρενεργικοί αναστολείς (Inderal). Η αντιχολινεργική δράση μπορεί να αυξηθεί με τα αντιισταμινικά, τα αντιπαρκινσονικά, τα φάρμακα του πάγκου, και τα αντιδιαρροϊκά. Επίσης, τα τρικυκλικά μπορεί να αυξήσουν τη δράση της βαρφαρίνης και να αναστείλει τη δράση της γουανεθιδίνης. Τα τρικυκλικά μεταβολίζονται με τα ισοένζυμα 2D6 και 3Α4 του κυτοχρώματος Ρ-450, και επομένως, κάθε αναστολέας των συστημάτων αυτών, όπως οι SSRIs και η νεφαζοδόνη (Nefirel) μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα τρικυκλικών. Τα επίπεδα τρικυκλικών μπορούν επίσης να επηρεαστούν από άλλα φάρμακα.
Σχόλια